What and how to do research for primary care physicians
CHEN Jin-hong
(Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai, 200040)
ABSTRACT We reviewed the research on gallstone formation, epidemiological studies of gallstone, relation between gallstone and tumor, postcholecystectomy syndrome. Meanwhile, we provided some research?ideas?for?primary care physicians.
KEY WORDS gallstone; gallstone formation; epidemiological study; tumor; postcholecystectomy syndrome
随着社会的发展，人们对医院医疗技术水平的要求日益提高。基层医生工作在基层，面对大量患者，需要处理大量的常见病，其医疗水平的提高将会造福于我国的医疗事业。因此，基层医生的科研工作显得非常重要，一方面可以提升自己的业务水平，同时也可满足晋升需求。然而，现实情况却是基层医生日常医疗工作十分繁重，科研工作“没空做”，更主要是基层医生科研基础较差，又觉得接触的多是常见病，显得科研工作“没事做”。其实，常见病仍然有许多待解决的问题，只要做个有心人，基层医生的科研工作也是大有可为。本文旨在通过分析胆囊结石的研究现状，谈谈基层医生的科研工作。
1 胆石成因的研究
目前胆囊结石的基础研究多集中于胆石成因方面。目前认为下列蛋白质通过调节胆汁胆固醇代谢而影响胆固醇结石的形成：位于小肠细胞刷状缘膜的NPC1L1蛋白（Niemann-Pick C1 Like1 protein），可以调节小肠吸收胆汁分泌的胆固醇以及食物中的胆固醇[1]。吸收进入小肠上皮细胞的胆固醇，可被同样位于小肠上皮细胞刷状缘膜的胆固醇转运蛋白-三磷酸腺苷结合盒（ATP binding cassette ABC）G5/G8，两者互相结合形成异二聚体再次转运回肠腔[2]。胆固醇到达胆小管膜后分泌出胆小管的过程需要其他胆汁成分，如胆汁酸，磷脂的协助。胆汁酸的合成是在肝脏进行，主要受胆固醇7α羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1）和胆固醇27α羟化酶（cholesterol 27α-hydroxylase,CYP27A1）调节，然后与甘氨酸或牛磺酸结合，通过胆盐转运泵（bile salt export pump, BSEP）分泌入胆汁，储存于胆囊。进食时，胆汁酸分泌至肠道，其中95.00%被位于回肠末端刷状缘细胞的顶膜钠依赖性胆盐转运体（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）重吸收[3]。而后胞内转运体ILBP[4]( ileal lipid binding protein) 将其转运至底外侧膜，最后底外侧的OSTa, OSTb[5]（organic solute transporters a and b）将其分泌至门静脉循环。最后，通过肝细胞基底膜的Na+／牛磺胆盐共转运体(sodium taurochoiate cotransporting ploypeptide，NTCP)将门静脉中的胆汁酸吸收入肝细胞[6]。磷脂的分泌受ABCB4(ATP-binding cassette A4)调节，缺失ABCB4的小鼠中磷脂分泌消失并发展成胆结石[7]。
然而上述研究需要大量的分子生物学知识，基层医师从事此类研究似乎有所“力不从心”。其实只要选题得当，基层医师在胆石成因研究中仍大有可为。安徽肥西县医院许榕生医生[8]对326例胆囊手术病理切片进行免疫组化观察，结果发现泡沫细胞的检出率在胆囊结石组为23.80%，胆囊结石合并胆固醇息肉组为66.70%，胆囊息肉组为54.50%，急性非结石性胆囊炎组为0.00%。泡沫细胞有向胆囊腔排出的趋势。由此认为泡沫细胞的存在及其排入胆囊腔的过程可能是胆固醇息肉以及胆囊结石形成的病理基础。作者在论文中提到，研究的念头来源于“成石胆汁产生于肝胆管且成石性高于胆囊内胆汁，但为什么胆固醇结石多形成于胆囊”，“胆固醇结石是否从附壁胆固醇结晶或结石发展而来”。文后专家评论指出，“本文作者来自于基层医院，提出并进行有创意的研究工作确实难能可贵。只要坚持这些原创性工作，并将其深入，必定会得到硕果”。
2 胆囊结石的流行病学研究
胆囊结石发病的危险因素有5F，即Female（女性）、Fatty（肥胖）、Forty（40岁）、Fertile（多产妇）和Family（家族史）。然而通过流行病学调查，我们可以找出更多的危险因素，并对之进行细分，从而通过有效控制危险因素，降低胆囊结石的发病率。Koebnick等[9]通过流行病学调查发现，按照体质指数（Body Mass Index，BMI）分类，男性胆囊结石发病的相对危险度（odds ratio,OR）分别是：正常或消瘦人群为1.00，轻度肥胖人群为1.46，中度肥胖人群为1.83，重度肥胖人群为3.10；而女性不同人群的胆囊结石发病OR分别为1.00，2.73，5.75和7.71。服用口服避孕药的女性相对于相同BMI且不服用口服避孕药人群，其胆囊结石发病OR为2.00。Banim等[10]通过流行病学调查发现，血清高密度脂蛋白（high-density, HDL）升高可以降低胆囊结石的发病率（男性OR=0.22，女性OR=0.55），而胆固醇和低密度脂蛋白（low-density,LDL）与胆固醇结石发病率无关。国内同样有相类似的研究，于岚[11]等发现，糖尿病、收缩压增高、高密度脂蛋白降低及肥胖是胆囊结石形成的独立危险因素。因此应该通过控制糖尿病、减轻体重、控制血压、调整血脂等措施来预防胆囊结石的发生。基层医生面对大量胆囊结石的患者，如能通过大样本的流行病学研究，细化胆囊结石的危险因素，必能对胆囊结石的防治具有重大意义。　3 胆囊结石与肿瘤
胆囊结石与胆道肿瘤的关系十分密切。上海的资料显示[12]，胆囊结石是胆囊癌的发病因素。2000年全国胆囊癌临床流行病学调查的3 922例胆囊癌中，合并胆囊结石者占49.70%，胆囊结石病人发生胆囊癌的相对危险度为13.70%[13]。胆囊结石病的家族史与胆囊癌也具有相关性，对照人群的胆囊结石家族史为9.50%，胆囊癌病人的胆石症家族史为19.30%。胆石症家族史明显增加胆囊癌发病的危险性（达2.1倍）[14]。胆囊结石的质量和数量与胆囊癌也具有相关性。Warren等[15]发现，胆囊癌病人的胆石直径平均为20.30 mm，而对照组为11.90mm。也有研究认为，胆石直径＞30.00 mm，胆囊内充满结石是胆囊癌的高危因素[16].据此，有学者提出对无症状性的胆囊结石行预防性胆囊切除术以预防胆囊癌[17]。然而，大量的无症状性胆囊结石患者可能终生“无症状”，也不会发展到胆囊癌。对此类患者的胆囊均“一切了之”，既给患者带来不必要的损伤，也给国家医疗系统带来不必要的负担。如能对胆囊结石发展到胆囊癌的相关因素进行细化研究，才能对胆囊结石病进行有针对性治疗，才能恰当地防治胆囊癌。(责任编辑：南粤论文中心)转贴于南粤论文中心: http://www.nylw.net(南粤论文中心__代写代发论文_毕业论文带写_广州职称论文代发_广州论文网）