1 肿瘤与衰老p53信号失稳态(p53信号稳态调节线粒体能量代谢延缓衰老的运动适应)
2007年，Finkel等在Nature上详述了衰老与癌症的关系〔3〕：机体生命过程中，正常物质代谢产生的细胞内氧化应激会导致永生细胞（如干细胞）积累DNA损伤。这些累积损伤使干细胞生长抑制、凋亡或衰老，使越来越多的干细胞退出细胞增殖周期，干细胞或祖细胞的总数和功能都下降。这一变化预示着机体的组织稳态和再生能力受损，衰老及其相关的病理变化即将发生。当然，也有少数细胞由于基因突变逃逸了这一常规路径，这些细胞即使在DNA损伤时也能继续增殖。最常见的突变基因就是p53。DNA损伤时的细胞增殖为肿瘤的发生埋下了种子。癌症与衰老均源自干细胞和祖细胞的DNA积累性损伤。基因突变使正常情况下应该进入生长抑制的细胞继续增殖并注入干细胞库，尽管暂时延缓了衰老及其相关的病理变化，但长远来看，这极大增加了肿瘤发生的可能性（图1）。
图1 从干细胞到衰老/癌症（略）(p53信号稳态调节线粒体能量代谢延缓衰老的运动适应)
p53基因突变是肿瘤和衰老的一个重要分界点，理想状态是：保持p53基因的稳态效应，在肿瘤和衰老之间延续平衡状态。基于运动与线粒体的密切关系以及近年发现的p53对线粒体能量代谢和氧化应激的重要调控作用，适宜的运动可能是延续p53信号稳态的有效手段。
2 p53调控细胞凋亡(p53信号稳态调节线粒体能量代谢延缓衰老的运动适应)
2004年， Chipuk等在Science发文证实了p53直接介导bax导致线粒体膜通透性改变和凋亡〔4〕。p53通过转录依赖型途径诱导细胞凋亡的效应能够被非转录依赖的线粒体途径增强。p53自身就能够进入线粒体，穿过线粒体外膜，并释放细胞色素C〔5〕。中国科技大学生命科学学院的研究人员发现，p53可以结合翻译起始位点上游大约6.6 kb的一个短保守序列，激活Bad转录和表达，而且Bad可与胞质中p53相互作用，阻止p53进入细胞核，从而减少Bad转录。该结果显示，p53与Bad转录之间是一种负反馈调节，生理水平的负反馈是维持机体稳态的主要调节方式，这种分子水平的负反馈使p53信号稳态的维持有着理论上的可行性。此外，Bad也可以引导p53进入线粒体，形成p53/Bad复合物诱导细胞凋亡〔6〕。Leung等报道，体育锻炼能降低患前列腺癌的风险，其机制与p53以及细胞增殖/凋亡有关。LNCaP前列腺癌细胞（p53+/+）在锻炼者的血清中生长时，细胞增殖减少27%，细胞凋亡增长371%，同时p53蛋白增加100%。而LNCaP细胞（p53/）在锻炼者的血清中生长时，没有显著的细胞增殖减少和细胞凋亡增加。该研究表明，运动能改变血清因子，该因子能增加p53蛋白含量，使LNCaP细胞生长抑制并促其凋亡〔7〕。关于p53与细胞凋亡的研究综合显示，p53具有细胞核导向和线粒体导向的两种移位倾向，两种移位协同促进细胞凋亡，这一效应如果加强，细胞增殖将过早突破Hayflick界限，机体将出现早衰。
3 p53调控线粒体呼吸及氧化应激
近年研究发现，p53转录依赖型信号途径不仅调控细胞凋亡，还调控能量代谢，决定着ATP合成方式。p53 是平衡有氧呼吸和糖酵解的一种重要物质〔8〕，能通过一个重要靶蛋白SCO2（细胞色素C氧化酶复合物的关键调节亚基）调控有氧呼吸〔2〕。SCO2基因是合成细胞色素C氧化酶（COX）所必需的一个编码铜结合蛋白的核基因。人类SCO2 突变引起严重COX缺乏，在SCO2缺失病人心脏，COX活性常减少到正常水平的10%以下。COX缺乏减少细胞色素C生成，降低了膜电位，减少了ATP生成，从而影响线粒体能量的产生〔9〕。在HCT116细胞以及大鼠肝细胞线粒体中SCO2蛋白基础水平依赖p53 基因剂量，用siRNA 敲除p53基因，导致SCO2 蛋白水平降低和氧消耗降低，同时在这些细胞中，很清楚地显示出内源性p53 调控SCO2蛋白的稳态水平有利于有氧呼吸。p53+/+型诱导的SCO2mRNA在3～8 h内表达增加，p53/型没有变化，同时p53+/+型诱导的SCO1mRNA表达保持不变，这说明p53诱导SCO2mRNA表达具有特异性。SCO2 基因转录的时间进程和p53特异结合序列在SCO2 基因内含子1（从322到302 nt）中的存在表明，SCO2可能被p53直接转录激活（图2）。在p53缺陷型细胞重新介入SCO2，降低有氧呼吸能恢复到生理水平〔10〕。
SCO2是第一个被确定的p53转录调控能量代谢的靶基因，增加了应激反应与能量代谢之间联系的复杂性(图2)。(p53信号稳态调节线粒体能量代谢延缓衰老的运动适应)
图2 p53调节线粒体呼吸和糖酵解（略）
4 p53调控糖酵解减轻氧化应激(p53信号稳态调节线粒体能量代谢延缓衰老的运动适应)
早在1956年Warburg就发现，癌细胞糖酵解加强，并与p53高度灭活率相关。有氧氧化与糖酵解合成ATP的相互比例随p53基因剂量而变化，糖酵解合成ATP与p53基因剂量成反比。长期以来，关于p53对糖酵解的调控机制十分模糊。2006年，英国Beatson癌症研究所和西班牙研究人员确定出一种叫做TIGAR（TP53诱导糖酵解和凋亡调节因子）的p53诱导基因。TIGAR基因定位在染色体12p133，可能含有6个外显子和两个p53结合位点。TIGAR是脊椎动物从鱼到人高度保守的蛋白，具有磷酸酶活性。TIGAR表达使果糖2,6二磷酸去磷酸化变成果糖6磷酸，降低了细胞中果糖2,6二磷酸的水平。果糖2,6二磷酸是磷酸果糖激酶1(PFK1)的强力激活因子，可以加速糖酵解。p53诱导TIGAR表达可抑制糖酵解，把代谢转向戊糖磷酸盐旁路（PPP）并使细胞内活性氧（ROS）总体水平下降（图2）。PPP是NADPH产生的主要途径，它对于还原型谷胱甘肽（GSH）清除ROS是非常必要的，而且p53调控的PPP上调增加了核糖5磷酸，它有助于DNA的生物合成和修复〔11〕。(责任编辑：南粤论文中心)转贴于南粤论文中心: http://www.nylw.net(南粤论文中心__代写代发论文_毕业论文带写_广州职称论文代发_广州论文网）
