自噬（autophagy）是真核细胞内普遍存在的一种代谢现象，是细胞通过双层膜结构包裹细胞器形成囊泡，再运送到溶酶体中降解内容物，回收利用所产生的大分子为细胞提供代谢所需物质和能量的生理过程[1-2]。它虽是一种自我保护形式，但过度的自噬会导致细胞死亡，称为Ⅱ型程序性细胞死亡[3]。
2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T₂DM）的发生是胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）和胰岛β细胞分泌功能缺陷共同造成的，而线粒体受损是参与IR和胰岛β细胞损伤的重要环节，研究显示自噬可降解并再利用受损的线粒体以维持胰岛β细胞的结构和功能，保持胰岛β细胞处于稳态[4-5]，同时自噬激活还能通过对抗糖脂毒性损害、改善IR[6]、改善内质网应激、减少非折叠蛋白反应[7]等途径发挥改善T₂DM症状，避免机体代谢异常所致的进一步损伤的作用。本文将对自噬与T₂DM的关系，以及基于调节自噬防治T₂DM的中药研究进行相关综述。
1自噬与胰岛β细胞
近来研究表明，T₂DM时自噬激活增多，当机体处于高血糖状态，机体可发生氧化应激损伤、营养因子匮乏等病理生理改变，促进β细胞自噬，进而减轻高血糖引起的损伤。Masini等[8]通过观察糖尿病和非糖尿病患者的胰岛细胞发现，糖尿病患者胰岛细胞死亡数量和自噬体数量均多于非糖尿病患者，2型糖尿病患者的胰岛β细胞内自噬水平也显著增加[9]。动物实验发现，高脂饲料喂养的糖尿病小鼠和胰岛素分泌缺陷动物模型Rab3A^-/-小鼠的胰岛β细胞存在自噬激活现象[10-11]；用链脲佐菌素（STZ）诱导实验性糖尿病大鼠模型，其β细胞内较早出现自噬，以防止细胞遭受外来应激损害[12]；糖尿病db/db小鼠和高脂喂养的非糖尿病C57BL/6小鼠其胰岛β细胞内自噬水平较标准饮食喂养组高，而胰岛细胞特异的自噬基因ATG7敲除小鼠（Atg^7△βcell）在高脂喂养后其β细胞凋亡增加且代偿增殖能力受损[10]。在遗传性糖尿病大鼠（zukerdiabeticfattyrat，ZDF）及长期处于高糖或高脂培养条件下的β细胞中检测到自噬标记物LC₃，因此推测自噬增多可能是T₂DM时胰岛β细胞普遍存在的现象[5]，并且胰岛β细胞自噬发生后将进一步影响细胞的病理生理。
首先，自噬能诱导胰岛β细胞代偿性增生。Ebato等[10]发现，长期高脂饮食喂养可诱导糖尿病模型小鼠的胰岛β细胞自噬提高。高脂饮食喂养Atg^7△βcell小鼠12周，β细胞出现凋亡，代偿性增生能力受损，退化细胞增多，P62蛋白积累，其胰岛素耐量与未敲除小鼠（Atg7F/F）相似，但腹腔葡萄糖耐量受损程度和随机血糖水平高于Atg7F/F小鼠。形态学检查发现，高脂喂养12周后Atg7F/F小鼠胰岛面积增加了2倍，而Atg^7△βcell小鼠胰岛面积增加不明显。由此推测，自噬缺乏抑制了胰岛β细胞的代偿性增生。
其次，自噬还具有维持胰岛β细胞数量、结构和功能的作用。作为2型糖尿病发病的一个关键环节，β细胞数量的减少多被归因于凋亡，然而自噬相关的细胞死亡最近引起了学者的关注。自噬参与的细胞死亡称为自噬相关的细胞死亡（autophagy-associatedcelldeath）[13]，这种细胞死亡以胞质空泡化为特征，表现为胞浆内出现大量包裹着胞浆和细胞器的空泡结构以及溶酶体酶对空泡内成分的降解。在2型糖尿病病人的胰岛β细胞内，观察到自噬相关的细胞死亡[8]。Atg^7△βcell小鼠表现为低胰岛素血症和高血糖的同时，其胰岛β细胞数量、胰岛素分泌量比未敲除小鼠明显减少，同时β细胞中出现很多异常的超微结构[5]。
但目前仍然很难确定自噬究竟是细胞死亡形式的直接原因，还是在挽救细胞死亡失败后的伴随现象。Beclin1是介导其他自噬蛋白定位于前自噬小体的关键因子，其表达与自噬的发生成正相关，而LC₃-Ⅱ定位于前自噬体和自噬体，其含量与自噬泡数量成正比。组织蛋白B和D与细胞凋亡密切相关，而溶酶体相关性膜蛋白-2（LAMP-2）是自噬的负性调节蛋白，减少LAMP-2的表达可以增加自噬，在对T₂DM患者的研究中证实Beclin1和Atg1（参与自噬的起始过程）表达无明显变化，但LAMP-2和组织蛋白酶B和D（参与自噬之后的过程）的表达减少。当正常人群的胰岛暴露于非酯化脂肪酸时可观察到大量液泡积聚，同时伴有胰岛β细胞死亡增加和LAMP-2表达减少[14]。说明自噬在胰岛素降解中起关键作用。
2自噬与IR
自噬与IR之间的研究尚存在争议。一方面，现有研究证实高胰岛素能抑制自噬，反之，IR状态下自噬应该上调，这可能是清除受损细胞器以避免细胞死亡的重要机制[15]。另一方面，自噬与内质网应激介导的IR之间的机制尚不明确。AertsJM等研究认为自噬能够维持细胞器功能，自噬缺陷可加重内质网应激并引起IR[16]。而CodognoP等研究人内质网应激通过增加自噬引起3T3-L1小鼠脂肪细胞胰岛素受体下调和胰岛素抵抗[17]，由此可见自噬与胰岛素抵抗的关系有待进一步研究。

        3自噬与T₂DM并发症及中药对其的干预治疗 

　　糖尿病并发症是严重影响糖尿病患者生存状态的疾病。有学者发现，自噬除了与胰岛β细胞、IR等有关，还与延缓糖尿病肾病等慢性并发症的发生发展有关。
3.1自噬与糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，是DN进展的核心环节。而自噬可能是维持足细胞和近端肾小管上皮细胞结构及功能稳定的重要因素。研究发现，在电镜下STZ糖尿病大鼠肾脏组织中均可见少量自噬溶酶体，但大鼠肾脏组织LC₃-Ⅱ的表达比正常组显著减少，反之当自噬溶酶体增多时则可减轻糖基化终产物AGEs对DN的损伤[18]，提示抑制自噬活化可能与DN的形成有关[19]。另有学者发现，通过限食干预可以改善肾脏的自噬功能，可见W_istar肥胖大鼠近曲小管线粒体肿胀变形，肾小体基质面积、肾小体纤维化面积、间质纤维化面积增加等病理形态改变，糖化血红蛋白Alc、尿白蛋白排泄率、核转录因子κB，P62蛋白均较正常组升高，而肌酐清除率和沉默信息调节因子1（silentinformationregulator₁，Sirt1）降低，Sirt1的活性可影响线粒体代谢和功能，其作为代谢相关疾病治疗研究的热点，可能成为在肾脏疾病的新治疗靶点[20]。改善自噬功能从而减轻糖尿病引起的肾脏损害，正是通过Stir(责任编辑：南粤论文中心)转贴于南粤论文中心: http://www.nylw.net(代写代发论文_广州毕业论文代笔_广州职称论文代发_广州论文网）