2.3.2 药材基原不固定、产地不明确 原药材的质量是保证产品质量的前提，药材的基原和产地是影响质量的重要因素，不同基原产地的药材往往存在质量的较大差异。而申报资料中的药材基原通常照抄标准中收载的基原、照抄文献中的产地，导致多基原药材基原、产地不明确，所以，为保证上市产品质量与临床试验用样品质量的一致性，药材的基原和产地应根据临床试验用样品实际所用的药材基原和产地进行确定。对于多基原的药材，也可通过临床试验研究验证其安全有效的情况下进行使用。
　　2.3.3 药材的前处理方法不明确，饮片规格不明确 按照2010年版药典规定，处方量是指饮片量，处方药味均应以饮片投料。炮制是中药的配方特点，不同的炮制方法具有改变药性，增效减毒等作用。同时，补充规定第4条要求明确药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）等。但目前申请资料中往往药材饮片前处理方法和规格不明确，如：①饮片规格大小、厚薄、性状等不明确，是临床调剂用饮片还是工业用饮片不明确；②饮片的制备方法和条件不明确。但饮片的不同前处理方法及饮片规格对所含成分影响较大，建议根据实际生产情况和临床试验用饮片的规格进行固定，明确前处理方法条件、工艺参数及依据等。
　　2.3.4 临床试验用样品制备工艺不提供、不明确 上市样品的质量应与经临床试验的样品质量保持一致，临床试验用样品的制备工艺应作为批准生产的工艺。所以，核实临床试验用样品的制备工艺是否与申请临床时一致以及其变更情况是申请生产的研究和评价重点。但申报资料往往不明确。分析原因是注册法规附件中无提交临床试验用样品制备工艺资料的明确要求。为了提高审评注册效率，建议同时提交临床试验用样品的批次、制备工艺、批生产记录复印件及检验报告，以便核实工艺的合规性及可行性。同时，建议注意临床试验用样品的生产规模，一般应采用生产规模的样品；对于有效成分或有效部位制成的制剂，可采用中试或中试以上规模的样品^[3]。
　　2.3.5 质量研究及质量标准不完善 基于对质量标准研究和质量标准制定可以阶段性提高的认识，批准临床时质量标准中往往只针对君药、贵细药、毒剧药等涉及一个工艺路线的药味建立了定量控制方法。但中药新药的制备工艺往往分为水提、醇提、提取挥发油等不同的工艺路线。为提高产品质量稳定性，需要对不同工艺路线进行定量控制。故申请生产时，需要对多个工艺路线药味分别进行定量控制研究，建立定量控制方法，以加强质量可控性。如：复方制剂工艺中将黄柏单独醇提、其他药味水煎煮。申请临床验时建立了以盐酸小檗碱为对照HPLC测定小檗碱的含量测定方法；申请生产时需要研究建立水提取药味的定量控制方法，列入质量标准并作为稳定性考察指标。同样，有提取挥发油的工艺的，建议针对挥发油进行含量测定方法研究，列入质量标准并考察其稳定性。目前申报资料中质量标准大多与申请临床时一致，未主动进行质量标准提高研究，建议临床试验期间进行研究。
　　2.3.6 含量限度或幅度制定不合理 为保证上市产品的安全有效性，含量限度或幅度的制定应以Ⅲ临床试验用样品的含量为依据进行制定。但目前申报资料仍按照10批样品的20个含量测定数据制定不妥，建议根据Ⅲ临床试验用样品的实测值、生产正常波动情况并考虑测定误差等因素进行制定。
　　2.3.7 稳定性试验考察指标和条件不符合要求 由于中药成分复杂，大多数成分不明确，对其稳定性研究存在一定难度。目前，中药新药的稳定性考察参照2006年12月30日印发的《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）进行。但申报资料常常存在问题，如：不提供加速稳定性考察资料。试验方法、试验条件如温度和相对湿度、样品包装等不明确；考察指标的选择没有针对性，如对于不稳定性的成分不考察；考察项目不全面等，临床试验期间研究增加的定量指标不考察等等。建议根据品种特点，参照稳定性研究指标原则进行研究，真正反映产品质量的稳定性。
　　2.3.8 现场检查用生产工艺资料的撰写和提交均没有得到足够重视 “注册法规”第29条规定“申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查”。所以该“生产工艺”是药品监督管理部门批准的法定文件，也就是前面提到的“三合一检查”所用的“生产工艺”，与质量标准、说明书、包装标签一同作为注册批件的附件，是药品监督管理部门对药品生产监管的依据，也是保证药品生产全过程质量控制的依据。

   目前，药学专业对于“现场检查用生产工艺资料”的审核是审评的重点，也是申请生产品种超时的主要原因，存在的问题较多，表现为：不提供常用生产规模的工艺参数；提供的生产工艺参数不明确、不详细等，往往需要经过反复多次提交。分析原因主要是该资料是现行版“注册法规”首次要求的资料，申请人和审评者都有一个熟悉的过程，还未引起申请人的高度重视。事实上，该份资料是“三合一检查”的依据，其重要程度不言而喻。为便于撰写，建议申请人根据药审中心网站“电子提交”项下“模版下载”项中“中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求”，根据本品生产工艺的实际情况，撰写并从药审中心网站提交电子文档。
　　3 建议
　　中药新药的研发上市周期长、风险大，往往会经历注册法规的变更。所以，一定要注意在法规框架下进行研究，特别应注意工艺变更的合规性和可行性，及时发现问题，规避风险，保证药品“安全、有效、质量可控稳定”。注意提供生产工艺验证资料、临床试验用样品的制备工艺及现场检查用生产工艺资料，以保证上市产品质量和注册效率。
　　以上是作者结合药学审评实践，对目前申请生产药学方面存在的问题进行的总结，希望引起注册申请人的重视。由于水平与认识所限，可能存在错误与不足，抛砖引玉，敬请同道指正。
　　[参考文献]
　　[1] 国家食品药品监督管理总局. 中华人民共和国药品管理法（主席令第45号） 第二十九条[EB/OL]. 2001-02-28. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0064/23396.html. (责任编辑：南粤论文中心)转贴于南粤论文中心: http://www.nylw.net(代写代发论文_毕业论文带写_广州职称论文代发_广州论文网）